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p53蛋白是一种与细胞周期停滞和细胞凋亡有关的蛋白质. 在受到细胞压力或环境扰动后, p53促进下游多个靶基因的转录, 介导肿瘤抑制. MDM2是主要的E3泛素连接酶, 也是p53的负调控因子. MDM2可促进p53的泛素化和核输出, 抑制p53的抑癌活性. 因此MDM2对p53的负调控始终是肿瘤治疗中急切需要解决的问题. Nutlin-3a是被证明可以有效抑制p53-MDM2相互作用的小分子抑制剂. 本文使用全原子分子动力学模拟, 研究Nutlin-3a对p53-MDM2复合物的稳定性的影响. 结果表明, 通过引起p53和MDM2间Phe19-Gln72的氢键和Glu17-Lys94的盐桥发生的断裂, Nutlin-3a可以削弱p53和MDM2间的相互作用. 我们的工作对Nutlin-3a小分子抑制剂的作用机制进行了说明, 揭示了抗癌药物Nutlin-3a介导的p53-MDM2复合物亲和力降低的分子机制, 并为针对p53蛋白的有效抗癌治疗提供了理论基础.
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《Nutlin-3a对p53-MDM2复合物稳定性影响》
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文件号:296034
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